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ストレス・免疫・ホルモン・凝固

100年以上前から、極度な不安、悲しみ、怒りという感情が、流産を繰り返すことと密接に関係していることはわかっていました。不育症の世界最初の研究論文が、1954年の「ストレスと習慣流産」です。

ストレスが不育症の単一の原因かどうかは未だ不明ですが、少なくとも危険因子のひとつです。その理由は二つあります。
一つは、図1図2のように、過剰なストレスがあると、胎芽へ酸素を送る「らせん動脈」が細くなり、虚血が起こるからです。
また、もう一つは、ストレスと免疫とホルモンと凝固の深い関係により、たとえば免疫異常の背後にストレスも関与していることが多いのです。

図1 妊娠5~6週の母児接点図


図2 妊娠初期・中期の血管



神様の領域

流産には神様の領域があります。流産は、図3のように、年齢に比例して、妊婦さんの10~20%発生しており、そのうちの約60%が受精卵自体の治療不可能な偶然的染色体異常(神様の領域)によって起こっているからです。

しかし、流産を2回繰り返したならば、2回とも染色体異常で説明できる確率は36%と低下しますので、約60%の確率で連続する子宮内環境の異常(治療可能な異常)があると判断されます。

ですから2回流産されたならば不育症と定義されるのです。また、不育症の完全な治療をしたとしても、染色体異常は治療できませんので、出産成功率は1回につき約80~90%なのです。

図3 妊娠後の胎児側の染色体異常率

世界と日本の体外受精の比較

体外受精を受ける女性に年齢制限(37~40歳が多い)がある外国はめずらしくないようです。日本では約40%の治療周期が40歳以上の女性です。

外国では高齢女性などを中心に卵子提供による治療が行われており、世界の全治療周期の約5%が卵子提供であるようです。2019年のヨーロッパ生殖医学会の報告では、日本の体外受精施行周期数は2015年に約42万(2018年は約45万5千)であり、米国が約17万、ヨーロッパの国々は12万以下でした。

日本の体外受精の現状

2018年(最新)の日本産婦人科学会からの報告では、図4のように、全体として、総治療周期数が約45万5千で、そのうち移植周期数は約25万でしたから、採卵できて移植までたどり着けた確率は約55%になります。

妊娠周期数は約8万でしたから、移植して妊娠反応陽性になった確率は約32%です。

生産周期数は約5万5千でしたから、妊娠はできても出産することができた確率は約69%になります。

年齢別の流産率は、26歳~35歳では15~20%、36歳~40歳では23~32%、41歳~45歳では38~61%でした。
自然妊娠の場合の流産率は、26歳~35歳ぐらいでは約10~15%ですから、体外受精による妊娠は自然妊娠より、流産率が高くなっています。

図4 日本の体外受精治療周期数 (2018年)

日本産科婦人科学会ARTデータブックより
https://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/

着床障害の定義

「着床障害」という日本語表記は、まだ正式に認知されていません。諸外国では、「Recurrent Implantation Failure; RIF」と言われており、日本語に直訳すれば、「反復着床不全」となります。「不育症」も以前は正式に「反復流産」「習慣流産」と言われていました。

着床障害の定義は、海外も含めて研究者により違いますが、一般的には、良好な胚を3回以上移植しても妊娠しないか化学流産に終わった場合を着床障害と定義しています。ただし、年齢による変動を考慮する必要もあります。

胚の原因(神様の領域)

良好胚を移植して妊娠10週ぐらいまで育たない原因の約70%は、胚の異常によるものです。

顕微鏡で胚の形を見て良好胚と判断しても、偶然の染色体異常が平均約70%あるのです。この異常は治療できません。最近行われているPGT-Aは高価ですから、安価で精度の高い胚の診断技術が待たれます。

子宮の原因

図5のように、良好胚を3個移植して不成功ならば、3個すべて胚の異常による確率は約34%になります。この場合、残り約60%の確率で子宮にも原因があると推測されます。

子宮の問題では、第一段階として、胚を移植して子宮内膜と接着する接着機構がよくわかっていないので、この領域はブラックボックスです。

第二段階として、胚の胎盤になる絨毛細胞が子宮内膜に侵入していき、胚盤胞移植の場合、移植5日目頃に子宮内膜のらせん動脈を巻き込んで子宮胎盤循環が始まります。

第二段階からの異常が発生する原因として、接着してからの胚の発育に必要な胎盤になる絨毛細胞が、夫由来のため半分異物であることがポイントです。

移植の免疫が発生しているのです。しかし、移植免疫と違って、妊娠の同種免疫では、2種類の絨毛細胞のうち、主な絨毛細胞は異物性を弱くしてバリアーを作っていますから、高度な移植免疫というより、原始的で速攻的な粘膜の免疫に近いと考えられています。たとえれば、鼻粘膜や腸粘膜の免疫です。そこに生きた絨毛細胞群がどんどん入ってくるのです。

この第二段階からの異常の検査は、不育症の検査とほぼ同じですが、特に、詳細な同種免疫の検査が必要なのです。拒絶反応だけではなく生着反応にも深く関与しているからです。また、免疫細胞は神経伝達物質にも反応しますから、過剰なストレスからも影響を受けているのです。

図5 良好胚の染色体異常率

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